Une nuit, un jeune adolescent de Beacon Hills, Scott McCall, se fait attaquer par un loup et s'en sort avec une morsure à l'abdomen. Le lendemain, il remarque que son ouïe, ses réflexes et sa rapidité se sont développés. Il découvre qu'il est un loup-garou. Le même jour, il fait la connaissance d'Allison Argent, une nouvelle venue en ville. Avec l'aide de son meilleur ami Stiles et d'un mystérieux loup-garou, Derek, Scott doit trouver un équilibre entre sa nouvelle identité de loup-garou et les nombreux dangers que cela représente pour sa vie d'adolescent.

Parallèlement, un loup-garou de type Alpha, les plus puissants, semble en avoir après Scott et est décidé à s'attaquer à lui et ses proches pour une raison inconnue.

Il s'avère que l'Alpha n'était autre que Peter Hale voulant se venger de ceux qui ont brûlé et tué la famille Hale dans un incendie quelques années plus tôt. Kate Argent, la tante d'Alison Argent, est celle qui a tout orchestré avec quelques autres chasseurs.

Kate se fait tuer par Peter, Peter se fait tuer par Derek aidé par Scott, Lydia et Stiles.
Derek devient l'alpha et profite de ses nouvelles capacités pour mordre Jackson

Après la mort de Peter Hale, Scott et Allison continuent leur relation amoureuse mais de façon secrète. Ils doivent très vite faire face à un nouveau danger : le Kanima, un métamorphe à la forme reptilienne qui se fait contrôler par une personne inconnue.. D'autre part, Gérard Argent, le grand-père de Allison, vient en renfort pour venger sa fille Kate qui a été tuée par Peter. Il décrète qu'il n'y aura plus de code d’honneur : les chasseurs traqueront les loups-garous même quand ils n'auront pas fait de mal à un humain.

De son côté, Derek, devenu l'Alpha à la suite de la mort de Peter, décide de ce créer une meute de loup-garous en transformant 3 étudiants en mal être : Isaac Lahey, Erica Reyes et Vernon Boyd. Mais par suite des morts que le Kanima engendre, tous se rejoignent pour le traquer et découvrir l'identité de celui qui le contrôle. Finalement, le Kanima n'est autre que Jackson, transformé contre son gré à la suite de la morsure de Derek à la fin de la première saison. L'identité de l'homme qui le contrôle est révélée : il s'agit de Matt Daehler. Finalement, Matt est tué par Gérard Argent, tandis que ce dernier est mis hors d'état de nuire et Jackson se transforme finalement en loup-garou après s'être débarrassé de sa condition de Kanima.

Alison met fin à sa relation avec Scott et ce dernier lui dit qu'il l'attendra.
On découvre par la suite qu'une meute d'alpha arrive !

Melissa McCall apprend le secret de son fils.

Peter revient d'entre les morts grâce à Lydia.

Scott et Allison ont du mal à se retrouver suite à leur séparation tandis que Lydia a du mal à gérer le départ de Jackson pour Londres. Ils font tous leur rentrée pour une nouvelle année au lycée de Beacon Hills. Derek quant à lui est à la recherche depuis des mois d'Erica et Boyd. Puis une meute d’Alphas arrive à Beacon Hills et pourrait être impliquée dans l'enlèvement des deux amis. Scott et Derek vont devoir les combattre pour sauver leurs vies et celles de leurs amis. En parallèle, de nombreux assassinats sont commis à la manière de ce qui ressemble à des sacrifices humains.

Les sacrifices humains sont commis par Jennifer Blake, le professeur d'Anglais afin de se venger de la meute d'alpha qui l'a défigurée et laissée pour morte.

Parmi la meute d'Alpha, les jumeaux sont redevenus des bêtas, Kali se fait tuer par Jennifer, Ennis se fait tuer par Deucalion. Jennifer redonne la vue à Deucalion, ce dernier tue Jennifer mais elle réussit à s'échapper et à retourner au Nemeton afin qu'il l'aide à survivre. Malheureusement pour elle, Jennifer est rattrapée par Peter qui lui donne le coup de grâce.

Scott devient un véritable alpha et le shérif Stilinski apprend l'existence des créatures surnaturelles.


Une nouvelle famille arrive a Beacon Hills, les Yukimura apportant avec eux un lourd passé et une nouvelle menace.
Des démons japonnais s'en prennent à nos héros préférés en leur laissant une marque de 5 inversé derrière leurs oreilles. Ce symbole signifie qu'ils sont toujours eux-même. Les onis traquent le nogitsune, un kitsune. Il s'avère qu'il y a plusieurs race de kitsune et que le nogitsune et celui du vide. Il se nourrit de chaos.
On découvre que s'est Stiles qui est possédé par le nogitsune. Après que le Dr. Deaton ait empoisonné le nogistune, ce dernier décide d'aller à Eichen House ou il  retrouve Malia.  
Scott et les autres cherche un moyen de libérer Stiles de l'emprise du nogitsune. Un tout petit parchemin leur indique que le corps de l’hôte ne peut être transformée.
Avec l'aide de Peter, Scott et Lydia s'introduisent dans la tête de Stiles afin de le ramener. Ils réussissent à séparer Stiles du nogistune mais ce dernier en profite pour enlever Lydia et l'amener a Oak Creek. Ses amis tentent de la délivrer, mais les onis changent de "maitre" et deviennent les onis du nogitsune.

Allison meurt en tuant un oni. Isaac et Chris s’aperçoivent que si Allison a réussi à tuer un oni, c'est grâce à une flèche en argent. Le nogitsune ordonne aux onis d'attaquer l’hôpital et le bureau du shérif. Derek, Ethan et Aiden partent affronter les onis, tandis que Scott, Stiles, Lydia et Kira se retrouvent face au nogitsune qui tentent de les tuer. Les onis combattent Derek et les jumeaux et Aiden se fait tuer.
Scott transforme le nogistune qui meurt ne pouvant être renard et loup à la fois.


Plus tard, chez Derek, on y retrouve Kate Argent qui n'est pas morte mais est devenue un jaguar nahual.

Encore en train de récupérer de leurs pertes tragiques, Scott, Stiles, Lydia et Kira reviennent pour un nouveau trimestre à l'école avec des soucis plus humains que surnaturels, tout en essayant d'aider leur nouvelle amie Malia à se réinsérer dans la société. Mais la résurrection surprenante de Kate Argent et l'émergence d'un autre ennemi mystérieux qui se fait appeler le Bienfaiteur apportent de nouvelles menaces à Beacon Hills.

Derek perd peu à peu de ses pouvoirs alors que tout les êtres surnaturels de Beacon Hills se retrouve sur une liste noire créée par un certain Bienfaiteur. Alors qu'un Wendigo s'en prend à Liam (pour le manger) et que Scott tente de le sauver (en faisant de lui un loup-garou), le muet tue le wendigo.

En plus de la liste noire, Kate Argent et ses Berserkers (guerrier fauve) deviennent un redoutable ennemi. L'adjoint Parrish lui aussi inscrit sur la liste noire a failli se faire tuer par un de ses collègue qui tenter de le brûler vif. On découvre alors qu'il ne craint pas le feu, et personne ne sait ce qu'il peut être comme créature surnaturelle.

Enfin, il s'avère que c'est Meredith, la Banshee qui a créé cette liste. Meredith s'était retrouvée a l’hôpital dans la même chambre que Peter lorsque ce dernier a survécu à l'incendie. Meredith à entendu toute les pensées de Peter à ce moment là, comme éradiquer toutes les créatures surnaturelles de Beacon Hills pour une nouvelle race à l'image de Peter. Peter se justifie en disant qu'il n'y pensait pas réellement et que pour quelqu'un de son espèce guérir cellule après cellule est très douloureux et le genre de pensée qu'il a pu avoir n'était que sa colère.

Kate enlève Scott et Kira et les emmène à La Iglesia.
La meute et les amis de Scott décident de se rendre au Mexique, pour les sauver. Alors qu'ils sont sur le départ, Stiles remarque l’absence de Lydia et Mason va la chercher; mais il se retrouve emprisonné avec elle par un guerrier fauve.
Le groupe se sépare en deux une fois arrivé au Mexique : une partie va délivrer Scott tandis que l'autre reste combattre Kate et le guerrier fauve qui l'accompagne. Pendant le combat, Derek est mortellement blessé. Entre temps, au lycée, le shérif Stilinski parvient à vaincre le guerrier fauve en lui lançant une claymore.

Kira rejoint le groupe à temps pour révéler au groupe que le guerrier fauve est Scott, transformé. Liam réussit à raisonner Scott, qui redevient un loup garou. Scott révèle à tout le monde que Peter est responsable des derniers événements, et ce dernier, furieux, explique qu'il considère que les pouvoirs d'un alpha lui reviennent de droit. Ils entament un combat singulier, que Scott remporte.

Les Calaveras arrivent sur les lieux pour prêter main forte à la meute de Scott, mais Kate et le guerrier fauve restant ont toujours l'avantage. C'est alors qu'apparaît un loup qui parvient à terrasser Kate. Il se révèle être Derek, qui a évolué en loup noir aux yeux bleus, très puissant. Sa transformation complète a nécessité une perte de ses pouvoirs mais désormais, il est fort et totalement loup. Kate est poursuivie par Chris, qui refuse de la tuer car celle-ci l'a amadoué avec la mort d'Allison puis finit par s'enfuir. Braeden explique à Derek qu'elle a dû traquer la Louve du Désert - la mère de Malia - mais n'a jamais réussi à la trouver. Quand tout est terminé, tout le monde rentre à Beacon Hills, sauf Chris et les Calaveras, qui vont traquer Kate au Mexique.

Peter est enfermé à Eichen House, où il recevra des injections régulières d'aconit pour le neutraliser. Il est enfermé dans une cellule dont la charpente est faite de sorbier afin de l'empêcher de sortir. Son codétenu est le Dr Vallack, mais ce dernier possède un troisième œil sur le front, ce qui tourmentera Peter pendant longtemps.